肖鸿文博士新发现：Xrcc6 介导 DNA 修复，成心肌缺血再灌注损伤治疗新靶点

肖鸿文博士新发现：Xrcc6 介导 DNA 修复，成心肌缺血再灌注损伤治疗新靶点

近日，厦门医学院基础医学院肖鸿文博士在国际免疫学期刊《Frontiers in Immunology》（IF=5.7）发表重要研究成果，揭示DNA修复基因Xrcc6在心肌缺血再灌注（I/R）损伤中的双重调控作用，并证实天然黄酮类物质Fisetin可通过靶向Xrcc6发挥心脏保护效应，为缺血性心脏病治疗提供了全新思路与潜在靶点。

心肌缺血再灌注损伤是冠心病介入治疗后患者长期康复的 “拦路虎”，会引发氧化应激、炎症反应及心肌细胞死亡，严重影响心脏功能。本团队围绕DNA 损伤修复-免疫调控核心机制，通过多组学技术与动物实验相结合的方式，展开了系统性研究。

研究首先通过体外心肌细胞 I/R 模型（H₂O₂诱导氧化应激）和转录组测序，发现 Xrcc6 等 DNA 修复基因在损伤后显著下调。如图所示，主成分分析（PCA）清晰显示正常组（NC）与 I/R 组基因表达谱完全分离，火山图进一步标注出 Xrcc6 等关键差异基因，而GO 集分析则证实差异基因主要集中在 DNA 修复、双链断裂修复等通路，提示Xrcc6可能是心肌损伤修复的关键节点。

为解析 Xrcc6 在心肌细胞亚型中的特异性作用，团队利用单细胞 RNA 测序技术对小鼠心脏组织进行分析，成功鉴定出 4 种心室肌细胞亚型（vCMs1 - vCMs4）。如图所示，vCMs3 亚型在正常心脏中占比高，且富集心肌发育与分化相关基因，被证实为具有修复能力的再生型心肌细胞；而 I/R 损伤后，vCMs3 比例显著下降，其特异性高表达的Xrcc6也随之下调。通过hdWGCNA 共表达网络分析，本团队进一步确认Xrcc6是vCMs3亚型的核心调控基因，直接影响心肌细胞命运决定。

针对 Xrcc6 的免疫调控功能，团队通过 CIBERSORT 免疫浸润分析发现，I/R 损伤后心脏组织中 M0 巨噬细胞比例升高、M1 促炎巨噬细胞减少，且 Xrcc6 表达与 M0 巨噬细胞呈正相关（r=0.69，p<0.01），与 M1 巨噬细胞呈负相关（r=-0.88，p<0.001）。如下图直观呈现了这种相关性，结合细胞通讯分析（CellChat）发现，I/R 损伤后心肌细胞与巨噬细胞间的 Laminin 信号通路显著激活，提示 Xrcc6 可通过调控巨噬细胞极化重塑心脏免疫微环境。

为验证 Xrcc6 的治疗潜力，本团队通过分子对接与动力学模拟，证实Fisetin与 Xrcc6 存在稳定结合（结合自由能 - 7.55 kcal/mol），可通过氢键、范德华力等多重作用维持复合物结构稳定。如图所示，动物实验结果显示，40mg/kg Fisetin预处理可显著改善 I/R 小鼠心脏功能（ ejection fraction 提升 23% ），减少心肌梗死面积（TTC 染色显示梗死区缩小 40%），同时降低血清中 LDH、CK-MB 等损伤标志物及 IL-6、TNF-α 等炎症因子水平。Western blot 结果进一步证实，Fisetin可上调心肌组织中 Xrcc6 表达，抑制 DNA 损伤标志物 γH2A.X 的积累，明确了Fisetin - Xrcc6 -DNA修复的保护通路。

该研究首次将 Xrcc6 定位为心肌 I/R 损伤中细胞修复与免疫调控的双重枢纽，不仅深化了对心肌损伤修复机制的理解，更发掘了天然产物Fisetin的临床转化潜力。下一步团队将聚焦Fisetin的剂型优化与靶向递送研究，推动这一成果向临床应用转化，为缺血性心脏病患者带来新的治疗希望。（供稿 肖鸿文）

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肖鸿文 xiaohongwen@xmmc.edu.cn